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一分钟秒懂要点

1.国家中心牵头多中心临床研究，探索CD19-CAR-T治疗异基因造血干细胞移植（HSCT）术后复发/难治急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）的长期疗效。

2.随访35例HSCT后因复发接受CD19-CAR-T治疗的B-ALL患者，30例（85.7%）达到了MRD阴性的完全缓解（CR），其中14例患者达到CR后还接受了其他抗复发治疗。中位随访20.7月，达到CR的患者1868.3%，总体生存率30%，12.7月。接受其他抗复发治疗组与未接受其他治疗组相比，复发率无差异，（13.1月vs5.9月，p=0.046）。白血病负荷低（≤10%）的患者复发率较低（25%vs78.6%，p=0.006）

3.以Article形式发表于Cytotherapy(IF=4.218)

CART细胞免疫治疗方兴未艾，面临诸多挑战和问题

目前CAR-T治疗已经成为晚期血液肿瘤重要的免疫治疗方法之一，尤其是对复发难治性B细胞肿瘤，CAR-T治疗改变了他们的治疗策略。但是，随着临床试验的广泛开展，越来越多的挑战和亟待解决的问题随之而来，CAR-T治疗后的持续缓解问题，CAR-T治疗后的联合治疗等问题需要在基础研究和临床研究中探索和解决。

国家血液系统疾病临床研究中心、北京大学血液病研究所和陆道培医院是国内较早开始CAR-T治疗研究的团队，2017年，在《BrJHaematol》发表应用供者来源CAR-T治疗HSCT后复发、供者淋巴细胞输注（DLI）治疗无效的B细胞恶性肿瘤复发患者，6例患者中有5例达到了微小残留病（MRD）阴性的CR。但随着研究的深入，团队意识到了CD19-CAR-T细胞治疗后复发的问题，随访发现，4例患者在7个月内复发。

迄今为止，目前缺乏关于CAR-T治疗后的持续缓解问题，CAR-T治疗后的联合治疗等问题的研究，尤为缺乏HSCT后复发患者应用CAR-T治疗的专门数据。因此，团队分析了因HSCT后白血病复发接受CD19-CAR-T治疗的B-ALL患者的长期随访结果。

国家中心牵头多中心临床研究，探索CD19-CAR-T治疗HSCT后复发B-ALL长期疗效

本研究基于国家中心、北京大学血液病研究所和共建单位河北燕达陆道培医院的3项CAR-T注册临床研究队列（NCT03173417,NCT03050190和NCT02813837），自2016年2月至2018年10月，共纳入了队列中35例HSCT后复发的B-ALL患者，其中14例儿童（18岁）和21例成人。患者纳入、治疗及随访流程如图。

6例患者回输了CD28+CAR-T细胞，26例患者回输了4-1BBCAR-T细胞，其余患者回输了携有CD28/CD137/CD27共刺激信号分子的第四代CAR-T细胞，中位回输细胞数是0.3×106细胞/kg（范围：0.008-5.32×106细胞/kg，n=33）。

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15例患者CART来源于原供者，余20例患者CART来源于受者。

35例患者中有34例患者生存期超过30天，可评估疗效。34例患者中有30例（85.7%）达到了CR，且MRD均为阴性，达CRCART回输后25.5天（7-66天）。影响CR率的因素有CAR-T类型（CD28vs4-1BB，66.7%vs92.3%，p=0.019），患者性别（男性vs女性，95.7%vs63.6%，p=0.035）。有14例患者在达到CR后又接受了其他抗复发治疗，包括4例DLI和3例二次HSCT，5例患者接受了2次CART细胞巩固回输，2例患者接受了NK细胞回输，1例患者行局部放疗。

随访截止到2020年3月1，CR患12.7个月（1.5-41.5个月），所有存活患20.7个月（12.2-41.5个月）。30例CR患者中有17例复发，CAR-T回输后4个月（2-34个月），11例为血液学复发，6例为MRD阳性复发。1260.4%（50.3-70.5%），1868.3%（57.6-79.0%）。16例骨髓内复发的患者中有5CD19阴性，CD19阴性和CD19阳性复发患（2个月vs4个月，p=0.264）。

6例MRD阳性复发患者均接受了后续治疗，有2例MRD阳性复发患者接受了2次CD19-CAR-T细胞治疗，其中1例再次获得CR，但2.5个月后死于感染，另1例患者接受了2次HSCT，但死于TRM；第2例患者接受了2次CD22CAR-T治疗，短暂CR后再次复发。第4例患者为Ph染色体阳性，接受了三代TKI普纳替尼达到短暂CR后再次复发，随后接受了CD22CAR-T回输，再次获得CR，衔接二次HSCT，目前为DFS。第5例患者接受了DLI，获得CR，1年后因疾病复发死亡。第6例患者接受了干扰素治疗，目前为DFS。

14例CR后又接受其他抗复发治疗的患者中有8例复发，5.5个月（2.5-18个月），其中4例是MRD转阳复发；6例持续CR患者中有4例目前仍为DFS，2例死于感染。16例CR后未接受其他抗复发治疗的患者中，有9例患者复发，2个月（2-34个月），其中2例是MRD转阳复发；6例患者死于NRM，只有1例患者目前仍为DFS。

单因素和多因素分析显示，只有低白血病负荷（原始细胞≤10%）是影响复发率的独立危险因素（Exp【B】=0.165，p=0.021）。CAR-T后接受其他抗复发治疗并没有降低复发率，但（中位，5.9个月vs13.1个月，p=0.046）。

获得CR的患者12OS53.3%，18个月OS和RFS分别是30.0%和18/3%。影响OS的危险因素有独立髓外复发（Exp【B】=0.073，p=0.007），白血病负荷高（Exp【B】=0.084，p=0.003）和回输CAR-T后出现GVHD（Exp【B】=0.056，p=0.000）。

最常见的不良事件是CRS和GVHD，31例患者出现CRS，大部分为轻度，无CRS相关死亡发生。CAR-T回输后7例患者出现了GVHD，25天（9-70天）。

研究者解析

本研究是首次聚焦HSCT后复发患者应用CAR-T细胞的长期疗效，本团队应用CAR-T治疗HSCT后复发B-ALL患者，其短期缓解率与大多数应用CART治疗难治复发B-ALL的国际报道数据持平（CR率81%-90%），但本研究结果显示，CAR-T细胞治疗复发率高，其无复发生存和总体生存并不理想。影响CAR-T细胞治疗有效率的因素有细胞数量、细胞类型、预处理方案、白血病负荷，等等。本研究发现白血病负荷是影响CART后复发和生存的独立危险因素。本研究亦探索了联合治疗能否提高CAR-T的长期疗效，但由于病例数有限，并未得出阳性结果。CART治疗后高复发仍是限制其发展的主要难题，通过CAR-T序贯疗法、桥接HSCT、联合靶向药物等方法或可进一步提高其无进展或无复发生存率。

Chen,Y.H.,Zhang,X.,Cheng,Y.F.,Chen,H.,Mo,X.D.,Yan,C.H.,Chen,Y.,Han,W.,Sun,Y.Q.,Wang,Y.,Zhang,X.H.,Xu,L.P.,Liu,K.Y.,Yang,J.,Zhang,J.,Zhang,G.L.,Shi,Y.,Su,Y.C.,Li,W.Q.,Xu,L.,…Huang,X.J.(2020).Long-termfollow-upofCD19chimericantigenreceptorT-celltherapyforrelapsed/refractoryacutelymphoblasticleukemiaafterallogeneichematopoieticstemcelltransplantation.Cytotherapy,22(12),755–761.

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